Pico'nun isminin hümanist bir bilgin olarak öne çıkışı Florenz'de olmuştur. Burada Pico ilk felsefi eserleri olan Hephaplus, De ente eturo'yu kaleme almıştır. Bu eserlerde Pico, Aristoteles ve Platoncu düşüncelerin görüş birliği ispatının arayışı içine girer. Paris'in Sarbonne kolejinde kaldığı esnada düzenlenen tartışmalara katılmış ve kendi teorilerini bu gibi tartışmalarda halka kazandırma kararını almıştır.